汉更始二年（24）冬，赤眉军分两路进攻长安（今西安市西北）。刘秀为防止关中、河洛战略要地落入他人之手，决定乘赤眉西攻长安，更始军应付不暇之机，平定河北、消灭河内（郡治怀县，今河南武陟西南）、河东（郡治安邑，今山西夏县西北禹王城）的更始力量，然后相机夺取长安、洛阳，为削平群雄，统一天下作准备。为此，刘秀派邓禹为前军，率精兵2万西进，伺机夺取关中；任命寇恂为河内太守，经略物产富足充实的河内，负责兵马粮械的补给；又任命冯异为孟津将军，统领魏郡（郡治邺县，今河北临漳西南邺镇东）、河内郡的部队防守孟津（在今河南孟津东北），以防洛阳的朱鲔、李铁北上；自己亲率主力北徇燕赵，继续进击元氏（今河北元氏西北）的尤来、大枪、五幡等农民起义军。

　　建武元年（25）正月，大司徒邓禹率韩歆、李文、樊崇、宗歆、邓寻等10名将军，率军2万从野王（今河南沁阳）出发，沿黄河北岸西进，直取箕关（今河南济源西王屋山南），进攻10日，攻破箕关，获辎重千余乘。然后乘胜长驱河东，进围安邑（今山西夏县西北禹王城）。安邑城池坚固，邓禹攻之数日，不能破。六月，更始大将军樊参救之。邓禹在解县（今山西临猗西南临晋镇东南）以南击溃樊参军数万人，樊参战死，全军覆没。更始复遣比阳王王匡率成丹、刘均等10余万人再次驰援安邑。待王匡军攻至营垒前，邓禹令将士突然反击，王匡、成丹等弃军西逃关中，邓禹追斩刘均、杨宝、弭疆等，安邑城破，河东遂定。七月，邓禹率军自汾阴（今山西万荣西南宝鼎镇北）西渡黄河，进入夏阳（今陕西韩城东南），在衙县（今陕西白水东北），击败更始中郎将、左辅尉公乘歙部10万余人，继续西进。九月，占领栒邑（今陕西旬邑东北），控制了上郡（郡治肤施，今陕西榆林南鱼河堡）、北地（郡治马岭，今甘肃庆阳西北）、安定（郡治高平，今宁夏固原）三郡，休兵养马，待机而动。十一月，赤眉军进入长安后，因补给困难，遂放弃长安东归。此时，刘秀已占据洛阳，作战重心又转向关中，集中全力对付赤眉军。令冯异为征西大将军讨伐赤眉军和割据关中的延岑军。

　　建武二年（26）十二月，赤眉军到达华阴，与冯异军相遇，相持60余日，战斗数十次，降赤眉军将卒5000余人。时邓禹率邓弘部东归至华阴，邓弘率部向赤眉军发起进攻，赤眉军佯败诱敌，然后回军反击，邓弘军溃败。邓禹与冯异合军救援，使赤眉军的反击受阻。

　　建武三年（27）闰正月，冯异认为赤眉军缺粮，陷入饥饿困境，不能持久作战。于是，便继续进攻赤眉军。冯异先在路旁设伏，当赤眉军进攻时，冯军故意示弱，仅以少数兵力应战。赤眉军以为冯异兵少，便全力进攻，冯异也以主力抗拒。在双方相持之际，冯异预先埋伏在两翼身穿赤眉军服装的伏兵突然跃起，冲向赤眉军，杀得赤眉军溃不成军，四处逃散，被冯异军追至崤底（即崤山，在今河南洛宁西北），俘赤眉军8万余人。余众10余万人折向东南，又在宜阳（今河南宜阳）遭刘秀率重兵包围，被迫投降。三月，冯异入关中，扫除沿途割据势力，抵上林苑（今西安市及周至、户县交界处）屯兵。占据蓝田称王的延岑纠合盘据长安的张邯，进攻冯异，被击败。延岑经武关（今陕西丹凤东南）逃往南阳郡。刘秀夺取洛阳，西定关中，为其建立东汉政权奠定了基础。